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【學術前沿】方燕姍劉聰合作揭示RNA精密調控ALS致病蛋白TDP-43形成有細胞

發布時間:2020-08-12 13:09:45 已有: 人閱讀

  TDP-43是一種重要的RNA結合蛋白,其基因突變可引起肌萎縮性側索硬化癥(ALS,俗稱“漸凍人癥”)。在正常細胞中,TDP-43蛋白主要彌散分布于細胞核內,但可穿梭至胞漿并與蛋白相互作用形成應激顆粒等各種核糖核蛋白復合物,參與RNA剪切、成熟、加工、運輸、轉運、翻譯、降解等多個步驟的調控。在疾病狀態下,TDP-43在胞漿中形成異常蛋白聚集被認為與ALS的發生發展密切相關。近期研究顯示液-液相分離(LLPS)介導了無膜、液滴狀的應激顆粒的生成,而其異常相變被認為是導致胞漿形成TDP-43蛋白聚集并引發ALS的關鍵致病機制之一。需要指出的是,細胞應激時盡管部分TDP-43蛋白被招募到胞漿中參與應激顆粒的組裝,但絕大部分的TDP-43依然駐留在細胞核內。遺憾的是,核內TDP-43在細胞應激時的反應及其在ALS發病中的作用長期以來被忽視和低估。

  這項研究表明TDP-43核體是通過TDP-43蛋白的液-液相分離所形成,這一過程被RNA嚴格調控。TDP-43蛋白序列中的兩個RNA識別域RRM1和RRM2分別發揮著不同甚至相互拮抗的“向心–離心”作用,因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核體分別展現出有趣的“核”-“環” 形態。總RNA對TDP-43蛋白相分離具有抑制作用,這與細胞核中相對“抑制性”的微環境一致,因此很少看到正常細胞自發形成的TDP-43核體。該研究團隊發現,細胞應激時神經元中長鏈非編碼RNA (lncRNA) NEAT1 的水平明顯升高而且與TDP-43核體共定位。體外實驗結果顯示NEAT1可以明顯促進TDP-43蛋白相分離的發生,并且下調細胞中NEAT1水平會顯著減少應激細胞中TDP-43核體的形成,因此證明NEAT1對于TDP-43形成應激核體具有重要調控作用(圖1)。

  圖1. 細胞核(碗)中的TDP-43核體形似“牛筋肉圓”,在應激(加熱)時lncRNA NEAT1(牛筋)促進TDP-43蛋白(肉餡)相分離形成,其中蒸汽的陰影象征性的代表神經元的形狀(該圖由方燕姍構思、賀赫設計繪制

  更重要的是研究人員在這項工作中進一步發現,與所有已知的ALS致病突變主要集中在影響蛋白-蛋白相互作用的功能域不同,TDP-43蛋白的D169G位突變(存在于ALS病人中)位于其RNA識別域RRM1中,并能嚴重影響lncRNA NEAT1促進TDP-43相分離和核體組裝的功能,導致細胞應激時有更多TDP-43蛋白從核內轉移至胞漿中,持續應激下進一步發展成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集體(圖2)。與此一致的是D169G突變的TDP-43在人源細胞和果蠅模型中均引起比野生型TDP-43更強的細胞毒性和神經退化的表型。

  “過去十余年間,這個領域的大量工作聚焦在TDP-43等RNA結合蛋白的異常出核以及對胞漿中應激顆粒的生成和異常。此項發現提示著TDP-43核體的形成或許是細胞應激時的 ‘第一防線’,其組裝或功能異常可能與ALS的發生有重要關系。我很高興我們的工作能突破慣性思維的限制,為ALS發病機制和治療策略的研究提供新的思路和視角”,文章的主要通訊作者方燕姍研究員說。

  該論文的共同第一作者是中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心研究生王晨、段永嘉和段鋼,方燕姍研究員和劉聰研究員為共同通訊作者。參與該項研究的還有美國Thomas Jefferson大學的郭琳教授。

  另外值得一提的是,該工作的聯合團隊方燕姍課題組與劉聰課題組一直長期深入合作,致力于系統性研究蛋白質相分離的調控及其紊亂在神經退行性疾病中的作用。除了此次揭示RNA調控蛋白相分離從而促進TDP-43核體形成之外,該合作團隊還于2019年在Cell Research上發表論文,報道細胞內蛋白翻譯后修飾——多聚ADP核糖基化 (PARylation) 對于ALS致病蛋白hnRNP A1的動態相分離的調控,并進一步闡釋了多聚ADP核糖基化修飾對于hnRNP A1在細胞核質間轉運、參與應激顆粒組裝以及形成致病淀粉樣聚集中的關鍵作用。

  原標題:《【學術前沿】方燕姍/劉聰合作揭示RNA精密調控ALS致病蛋白TDP-43形成有細胞保護功能的應激核體新機制》

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